Jauna tablete, ko lieto vienu reizi dienā, varētu būt pirmā šāda veida tablete 1. tipa cukura diabēta (T1D) ārstēšanai.
Pašlaik Ziemeļkarolīnā bāzētā farmācijas kompānija vTv Therapeutics izstrādā šo nākotnes medikamentu ar nosaukumu TTP399. Tas ir izmeklēšanas stadijas moniker, kuru galu galā aizstās ar īsāku zīmolu.
Ja tas nonāk tirgū, vTv iesaka, ka šī ikdienas tablete kopā ar insulīnu varētu nozīmēt zemāku A1C līmeni, lielāku glikozes laika diapazonu (TIR) bez paaugstinātas hipoglikēmijas vai hiperglikēmijas (bīstami augsta vai zema cukura līmeņa asinīs) riska, samazināta insulīna līmeņa. vajadzības, un nav blakusparādību, kas bieži pavada papildu zāles, kas sola labāku cukura līmeni asinīs.
Līdz šim T1D nav šādas perorālas ārstēšanas. Ir tikai līdzīgi 2. tipa cukura diabēta (T2D) medikamenti, kurus bieži lieto cilvēki ar T1D “bez etiķetes” (tas nozīmē, ka Pārtikas un zāļu pārvalde to nav sankcionējusi).
"Tas būtu vēstures veidošana," sacīja Dr John Buse, Ziemeļkarolīnas Universitātes (UNC) Diabēta centra un Tulkošanas un klīnisko zinātņu institūta direktors Chapel Hill medicīnas skolā.
"Vissvarīgākais ir tas, ka tas ir pirmais, ko Amerikas Savienotajās Valstīs varētu apstiprināt 1. tipa cukura diabēta ārstēšanai, un tam nav tāda veida Ahileja papēža, kādu mēs bieži esam redzējuši, lietojot citas ārstēšanas metodes, ko lieto kopā ar insulīnu," viņš teica.
Kas ir TTP399?
Šis mazo molekulu savienojums ir aknām selektīvs glikokināzes aktivators (GKA), kas nozīmē, ka tas ir vērsts uz aknām un būtībā palīdz uzlabot ķermeņa dabisko glikozes uztveri un reakciju.
Strādājot aknās, TTP399 ļauj efektīvāk pārstrādāt glikozi enerģijā, lai cukura līmenis asinīs nepaaugstinātos tik dramatiski kā citādi. (Pēc ēšanas, īpaši pēc ogļhidrātu lietošanas, glikozes līmenis asinīs palielinās.)
GKA savienojumi kopš 20. gadsimta 90. gadiem ir bijuši interese par diabēta zāļu izstrādi, īpaši attiecībā uz T2D, taču bieži vien cilvēkiem ir bijuši nelabvēlīgi efekti, un tādējādi tie nav bijuši tik veiksmīgi jaunām ārstēšanas metodēm, kā kādreiz cerēts.
Šis ir pirmais, kas koncentrējas uz T1D.
Daudzsološi pētījumi
Klīnisko pētījumu firmas sola TTP399 piedāvājumu T1D ārstēšanai.
2019. gada jūnijā vTv publicēja divpakāpju II fāzes izmēģinājuma pirmās daļas rezultātus, kas tika dēvēti par Simplici-T1 izmēģinājumu.
Šajā daudzcentru pētījumā “iemācies un apstiprini” tika iekļauti 20 dalībnieki gan par insulīna sūkņiem, gan par CGM pirmajā posmā, parādot A1C kopējo kritumu par 0,6 procentiem pēc 12 nedēļu ilgas zāļu lietošanas, kā arī samazinātu insulīna lietošanu bez hipoglikēmijām vai diabētiskā ketoacidoze (DKA).
Sekoja otrais posms ar rezultātiem, kas tika izlaisti 2020. gada sākumā, ieskaitot 85 dalībniekus ar T1D, izmantojot CGM gan ar insulīna sūkņiem, gan MDI (vairāku dienu injekcijas) terapiju, lai paplašinātu dalību pētījumā.
Rezultāti parādīja A1C uzlabojumus līdzīgi kā pirmajā posmā, ar sekundāru analīzi izslēdzot iespēju, ka par uzlaboto A1C ir atbildīgs papildu insulīns. Kopumā A1C samazinājums bija 0,21 procents tiem, kas lietoja TTP399.
Buse, kurš vadīja pētījumu, atzīmē, ka visos klīniskos pētījumos attiecībā uz papildu insulīna terapijas zālēm ir rūpīgi jāņem vērā visas insulīna izmaiņas, kas veiktas izmēģinājuma laikā. Tas notika šeit un deva tādus pašus pozitīvos rezultātus, viņš saka.
Dr John Buse
Divas trešdaļas pētījuma dalībnieku redzēja gan A1C samazināšanos, gan vajadzīgā insulīna daudzuma samazināšanos, viņš saka - ieskaitot 11% samazinājumu tam, cik daudz insulīna tika lietots ēdienreizes devās.
Iespaidīgi bija arī tas, kā TIR izmēģinājuma periodā katru dienu lietoja TTP399 par aptuveni 2 stundām.
"Tas man saka, ka vismaz dažām pacientu apakškopām šīs zāles dara tieši to, ko mēs vēlamies," sacīja Buse, piebilstot, ka līdz šim nav skaidrs, vai mazāk hipoglikēmiju izraisīja insulīna devu samazināšanās.
"Bet atkal mēs redzam, ka šie rezultāti nav vilšanās, jo tie joprojām notiek izmēģinājumos," viņš teica.
Līdz šim 12 klīniskajos pētījumos ir pārbaudīts šis savienojums, ieskaitot 6 mēnešu pētījumu, kurā dalībnieki ar T2D redzēja ilgstošu, nozīmīgu A1C samazināšanos, kā arī bez hipoglikēmijas vai DKA.
Buse saka, ka viņš uzskata, ka viens no visvairāk spēles mainīgajiem TTP399 aspektiem ir tas, ka tam nav tradicionālu nelabvēlīgu seku, piemēram, paaugstināts holesterīna līmenis vai slikta dūša - tas ir izplatīts iepriekšējos pētījumos par T2D GKA molekulām, un to bieži novēro kopā ar papildu zālēm, ko lieto kopā ar insulīnu.
"Esmu ļoti entuziasma pilns par 1. tipa cukura diabēta papildterapiju lietošanai ar insulīnu, un tam var būt būtiska ietekme," it īpaši pacientiem, kuri cīnās ar precīzu insulīna devu, sacīja Buse.
"Muša ziedē, vienīgais, kas man dod pauzi visā šajā stāstā, ir tas, ka mēs joprojām runājam par nedaudziem pacientiem," viņš brīdināja.
"Mums noteikti ir vajadzīgi lielāki izmēģinājumi ar vairāk cilvēkiem un vairāk vietņu, kas nav tikai UNC. Tad mēs ar lielāku pārliecību zināsim, kādi ir ieguvumi, ”viņš teica.
20 gadi tapšanā
Interesanti, ka TTP399 koncepcija radās aptuveni pirms 20 gadiem - tieši pēc tam, kad vTv pirmo reizi tika dibināts 2000. gadā kā TransTech Pharma, izmantojot patentētu tehnoloģiju mazu molekulu savienojumu izstrādei.
Tajā laikā farmācijas gigants Novo Nordisk, viens no “lielajiem trim” insulīna ražotājiem visā pasaulē, bija ieinteresēts mazā molekulā, kuras mērķis ir aknu GKA, bet ne aizkuņģa dziedzeris.
Tad TransTech izmantoja savu tehnoloģiju, lai atklātu šo konkrēto mazo molekulu, un vairākus gadus strādāja ar Novo.
Bet pirms nedaudz vairāk kā desmit gadiem Novo attālinājās no mazām molekulām un pameta šo pētījumu; vTv bija jāpatur atklātais TTP399 savienojums un jāturpina pats pētījums.
"Mēs esam pārgājuši no idejas ar šo narkotiku līdz tā pārbaudei 2. tipā un tagad koncentrējoties uz 1. tipu," sacīja vTv izpilddirektors Stīvs Holkombs.
Čempione no Spānijas
Šajā TTP399 pētījumā vadošo lomu veic Dr. Carmen Valcarce, vTv izpilddirektora vietniece un galvenā zinātniskā direktore, kura kopš sākuma ir bijusi saistīta ar šo medikamentu.
Izgudrotāja, kuras vārds daudzu gadu garumā tika pievienots daudziem patentiem, Valcarce pirms aiziešanas no Spānijas 2007. gadā strādāja Novo Nordisk ārzemēs kā GKA projekta vadošā puse, lai pievienotos vTv Amerikas Savienotajās Valstīs un turpinātu pētīt šo konkrēto savienojumu.
"Bija neticami redzēt, kā viņas ideja izaug no zemes uz augšu, kopā ar vīru un dēlu nākot pāri Spānijai jūrā, lai kļūtu par ASV pilsoņiem un kļūtu par daļu no mūsu komandas, virzoties uz priekšu," sacīja Holkombs. "Tagad viņa ir viena no ekspertēm ASV no klīniskā un zinātniskā viedokļa, un ar to tā aizraujas."
Kā mazs uzņēmums apmēram stundu uz rietumiem no prestižā Ziemeļkarolīnas pētījumu trīsstūra, kuru noenkurojušas lielākās pētniecības universitātes, vTv ir apmēram divi desmiti darbinieku, un tas koncentrējas uz TTP399, kā arī septiņām vai astoņām citām mazām molekulām klīnisko pētījumu sākumā un vidējā posmā.
"Šis ir mūsu vadošais zirgs šobrīd, un tas ir ieinteresēts lielākajā daļā mūsu investoru," sacīja Holkombs. "Mēs domājam, ka esam unikālā situācijā, un turpināsim to virzīt uz priekšu."
Tabletes nonākšana tirgū
Holcombe saka, ka viņi cer panākt FDA apstiprinājumu līdz 2020. gada beigām, lai sāktu III fāzes izmēģinājumu ar vairāk dalībniekiem un vietnēm un sāktu pabeigt produktu marķēšanu.
Daži no šī grafika var būt atkarīgi no kavēšanās ar COVID-19, lai varētu veikt klīniskos pētījumus, jo īpaši ar asins ņemšanu un zāļu devu, kas notiek personīgi.
Paturot to visu prātā, var paiet vēl vismaz viens vai divi gadi, pirms sāk veidoties vēlīnā klīniskā izpēte, lai sāktu virzīties uz komercializāciju.
Holcombe norāda, ka vTv ir klīniskās stadijas uzņēmums, kas nozīmē, ka viņi, iespējams, strādās, lai atrastu partneri pa ceļam, kurš būtu ieinteresēts iegādāties zāles vai licencēt to pārdošanai. (Tas nav nekas neparasts un regulāri notiek farmācijā.)
Tas nozīmē, ka pēc tam, kad TTP399 būs pabeigta klīnisko pētījumu pabeigšana un FDA novērtēšana, to, iespējams, sāks un pārdos cits farmācijas uzņēmums - iespējams, pat insulīna ražotājs Novo, kas tur bija sākumā.
"Mēs esam runājuši ar dažiem lielākiem farmācijas uzņēmumiem, kuri ir teikuši, ka pēc tam, kad mums būs vairāk datu, ko parādīt, viņi varētu būt ieinteresēti. Šie ļaudis ir ieinteresēti, jo viņi vēlas, lai to varētu iemest zāļu maisiņā un piedāvāt kopā ar visu pārējo, ko viņi pārdod, ”sacīja Holkombs.
Tā kā mēs paši desmitiem gadu dzīvojam ar T1D, mēs labprāt arī zāļu somās iemestu vieglu un efektīvu tableti vienu reizi dienā.
-and-how-do-i-choose-one.jpg)
-of-collagen-injections.jpg)
