Mugurkaula muskuļu atrofija (SMA) ir reta ģenētiska slimība, kas pasliktina cilvēka spēju kontrolēt muskuļu kustību. Lielākā daļa SMA veidu tiek diagnosticēti zīdaiņiem, bet dažreiz stāvoklis sākas pieaugušā vecumā.
Pašlaik nav iespējams izārstēt SMA, taču Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) nesen ir apstiprinājusi vairākas jaunas ārstēšanas metodes gan 1., gan 2. tipa SMA ārstēšanai, ieskaitot novatoriskas gēnu terapijas, un pie horizonta ir daudz vairāk potenciālo ārstēšanas veidu.
SMA veidi
SMN1 gēna mutācijas izraisa SMA. Cita gēna, kas pazīstams kā SMN2, kopiju skaits ietekmē stāvokļa smagumu. SMN1 un SMN2 sniedz norādījumus par olbaltumvielu, ko sauc par izdzīvošanas motoro neironu (SMN), ražošanu.
SMN ir nepieciešams, lai uzturētu motoros neironus, šūnas, kas pārraida signālus no smadzenēm un muguras smadzenēm, liekot muskuļiem sarauties un ļaujot ķermenim pārvietoties.
SMA simptomi ir:
- vājas rokas un kājas
- nespēja stāvēt vai sēdēt bez atbalsta
- elpošanas problēmas
Atkarībā no personas SMN2 eksemplāru skaita ir vairāki dažādi SMA veidi.
1. tipa SMA
Cilvēkiem ar 1. tipa SMA parasti ir tikai divi SMN2 gēni.
1. tipa SMA ir visizplatītākā un vissmagākā SMA forma. 1. tipa SMA, kas pazīstama arī kā Werdnig-Hoffman slimība, simptomi parasti sāk parādīties pirmajos 6 mēnešos pēc piedzimšanas.
Dzīves ilgums bērniem ar šāda veida SMA agrāk bija apmēram 2 gadi. Tomēr perspektīvas uzlabojas jaunākas ārstēšanas dēļ. Tagad bērni, kuriem diagnosticēts šāda veida SMA, var izdzīvot vairākus gadus.
2. tipa SMA
Cilvēkiem ar 2. tipa vai starpposma SMA parasti ir trīs vai vairāk SMN2 gēni. 2. tipa SMA simptomi parasti sākas, kad bērns ir vecumā no 7 līdz 18 mēnešiem.
Retāk sastopami veidi
3. tipa SMA, saukta arī par novēloti sāktu SMA vai Kugelberg-Welander slimību, ir mazāk smaga SMA forma. Simptomi parasti sākas pēc 18 mēnešu vecuma.
4. tipa jeb pieaugušajiem sākušās SMA simptomi parasti sākas agrā pieaugušā vecumā, visbiežāk pēc 35 gadu vecuma.
Ir arī citas, mazāk izplatītas SMA formas, kuras izraisa citu gēnu mutācijas.
Pētījumi un klīniskie pētījumi
Pētījumi par jaunām SMA ārstēšanas metodēm turpinās.
Daudzi pētnieki uzskata, ka, lai sniegtu vislielāko labumu, būs nepieciešamas ārstēšanas kombinācijas.
Pašlaik tiek izmeklēti dažādi mehānismi. Tie ietver:
SMN1 gēna korekcija
Farmācijas uzņēmums Novartis ražo onasemnogēnu abeparvovec-xioi (Zolgensma) - intravenozas zāles, kas paredzētas SMA ārstēšanai bērniem līdz 2 gadu vecumam.
Uzņēmums pēta līdzīgas zāles, kas tiktu ievadītas intratekāli (injicētas šķidrumā, kas ieskauj muguras smadzenes). Šī piegādes metode varētu padarīt šo ārstēšanas iespēju pieejamu vecākiem SMA pacientiem.
Pētnieki arī izskata jaunas DNS rediģēšanas tehnoloģijas, ko sauc par CRISPR / Cpf1, izmantošanu, lai pārveidotu SMN2 gēnu par SMN1 līdzīgu gēnu. Šis pētījums ir agrīnā stadijā, taču tas potenciāli var izraisīt ārstēšanu, ja tas izrādīsies efektīvs kā ārstēšana cilvēkiem.
SMN2 gēnu modificēšana
Novartis strādā arī pie zāles ar nosaukumu branaplams (LMI070), kuras mērķis ir palielināt funkcionālā SMN proteīna daudzumu, ko rada SMN2 gēns. Aģents tagad tiek pētīts mazos I un II fāzes pētījumos zīdaiņiem ar 1. tipa SMA.
Shift Pharmaceuticals izstrādā zāles ar nosaukumu E1v1.11, kuras mērķis ir ārstēt visu veidu SMA, izmantojot paša cilvēka genomu, lai palielinātu SMN olbaltumvielu ražošanu.
E1v1.11 ir antisense oligonukleotīds (ASO), kas pašlaik tiek izmēģināts ar dzīvniekiem.
Muskuļu mērķauditorijas atlase
Citokinētika un Astellas Pharma izstrādā reldesemtiv - ātru skeleta muskuļu troponīna aktivatoru (FSTA), kas, domājams, palielina skeleta muskuļu spēju sarauties.
II fāzes klīniskajā pētījumā aģents jau ir parādījis daudzsološus rezultātus tiem, kam ir 2., 3. un 4. tipa SMA.
Apitegromabs, kuru Scholar Rock izstrādāja, uzlabo muskuļu augšanu, kavējot muskuļu augšanas inhibitora, kas pazīstams kā miostatīns, aktivāciju.
Šīs zāles mērķis ir uzlabot motorisko funkciju cilvēkiem ar SMA. Cilvēkiem ar 2. un 3. tipa SMA turpinās II fāzes koncepcijas pārbaude. Izmēģinājuma starpanalīze jau ir parādījusi potenciālos ieguvumus, paredzams, ka šogad tiks publicēti vairāk datu.
Biogen, nusinersena (Spinraza) ražotājs, arī izstrādā BIIB110 (ActRIIA / B liganda slazds). Šis līdzeklis inhibē gan miostatīnu, gan saistītos faktorus, kas pazīstami kā aktivīni. Pašlaik tā tiek izstrādāta I fāzē.
Ir svarīgi atzīmēt, ka mērķauditorijas noteikšana muskuļiem nenovērš ģenētisko problēmu, kas izraisa SMA. Tādēļ zāles, kas uzlabo muskuļu darbību, visticamāk tiks lietotas kombinācijā ar citām terapijām, kas iedarbojas uz SMN gēniem.
Motora neironu aizsardzība
Motora neironi ir nervu šūnas, kas pasliktinās cilvēkiem ar SMA. Pētnieki vēlas atrast jaunas terapijas metodes, kas novērš motoru neironu disfunkciju.
Šāda veida terapijas, ja tās būs veiksmīgas, visticamāk tiks izmantotas kopā ar citām zālēm, kas risina SMA ģenētisko problēmu.
Pašreizējās ārstēšanas iespējas
SMA ir apstiprinātas trīs zāles.
Nusinersena (Spinraza)
Spinraza tika apstiprināta FDA 2016. gadā, lai ārstētu visu veidu SMA bērniem un pieaugušajiem.
Tas ir antisense oligonukleotīds, kas darbojas, palielinot pilna garuma SMN proteīna ražošanu un tiek ievadīts intratekāli (injicēts muguras smadzenes apkārtējā šķidrumā) kā vienreizēja ārstēšana.
Tika pierādīts, ka Spinraza ir izdevīga apmēram 40 procentiem pacientu ar 1. tipa zīdaiņa vecuma SMA, kuri to saņēma.
Onasemnogēns abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma, kas apstiprināta 2019. gadā, ir gēnu terapija, kas ir apstiprināta, lai ārstētu tikai SMA bērnus līdz 2 gadu vecumam. Izmantojot šo līdzekli, vīrusu vektors cilvēka funkcionālo SMN gēnu nogādā motoros neironos.
Risdiplam (Evrysdi)
Evrysdi tika apstiprināts FDA 2020. gadā, lai ārstētu SMA pacientiem vecumā no 2 mēnešiem un vecākiem. Tas ir mazas molekulas SMN2 savienojuma modifikators, kas tiek lietots iekšķīgi.
Citas procedūras
Vairākas citas terapijas var palīdzēt ar muskuļu vājumu un uzlabot SMA slimnieku neatkarību, tostarp:
- Fizioterapija
- darba terapija
- rehabilitācija
- palīgierīces, piemēram, bikšturi, ortotikas un ratiņkrēsli
Outlook
Laiks ir kritisks, kad runa ir par SMA ārstēšanu. Pētījumi ir parādījuši, ka daudzas jaunas ārstēšanas metodes vislabāk darbojas, pirms bērni sāk izjust simptomus vai pēc iespējas ātrāk pēc diagnozes noteikšanas, salīdzinot ar tiem, kas gaida ārstēšanas sākšanu.
Jaunas ārstēšanas metodes, kas apstiprinātas dažu pēdējo gadu laikā, cilvēkiem ar SMA uzlabo motorisko funkciju un pagarina dzīvi tiem, kuriem ir vissmagākās SMA formas.
Lai gan SMA pašlaik nav iespējams izārstēt, tiek turpināti svarīgi pētījumi. Kad pētnieki uzzina vairāk par gēnu rediģēšanu un citām pieejām SMA ģenētisko cēloņu ārstēšanā, iespējams, scenārijs mainīsies ātri.
.jpg)
